A korábbi csatárnak 11 éves korában a Penarol volt az első klubja, majd a 2015–2016-os idényben visszatért a montevideói csapathoz, amellyel bajnoki címet ünnepelt. Pályafutása legnagyobb sikereit a Manchester Uniteddel és az Atlético Madriddal érte el: az angol klubbal Premier League-et, a spanyollal Európa-ligát nyert.
Az uruguayi válogatott mezét 112-szer viselte és 36 gólt szerzett. A Copa Américát 2011-ben megnyerte a nemzeti csapattal, míg 2004-ben bronzérmet szerzett a kontinenstornán. Kétszer érdemelte ki az európai Aranycipőt, míg 2010-ben a dél-afrikai világbajnokság társgólkirályaként a torna legjobb játékosának is megválasztották a negyedikként záró uruguayi válogatott vezéregyéniségét.
Forlán augusztus 6-án jelentette be a visszavonulását, ez lesz az első vezetőedzői megbízatása. Irányításával a Penarol megkísérli visszahódítani a bajnoki címet, amelyet 2018-as sikere után idén a Nacional kaparintott meg, mivel kettős győzelemmel felülmúlta a fináléban.