A visszatérésre a japán Kamegai Joshihiro (27-4-2, 24KO), no meg a WBO betöltetlen nagyváltósúlyú világbajnoki címe várta.
Kamegai láthatóan arra törekedett, hogy nyomás alatt tartva megtöri Cottot, ám legtöbb próbálkozása kudarcba fulladt és Cotto kontráival találta szembe magát. Igaz, sikerült többször is hátramenetbe kényszerítenie a puerto ricoit, Kamegai támadásai mégsem tettek kárt Cottoban.
Kamegai derekasan próbálkozott, de a nyugdíjhoz közeledő ellenfele pontosabb tudott lenni és elvitte a meneteket. A mérkőzés végere lassult a tempó Cotto kevesebbet ütött, ám kívülről dolgozva így is magabiztosan hozta a találkozót. A 12 menet leteltével Cotto egyhangú pontozással (120-108, 119-109, 118-110) győzött és begyűjtötte karriere 6. világbajnoki címét.