A most 25 éves balbekk a Real Madridnál nevelkedett, megjárta a Castillát, a 2018–2019-es idényben pedig az első számú csapatnál is bemutatkozott. Bár nem teljesített rosszul, a Realnál nem számoltak vele, így a következő évadban előbb kölcsönadták a Sevillának, majd 2020-ban a Tottenham Hotspur vásárolta meg a játékjogát 30 millió euró ellenében.
A Spursnél stabil kezdő volt Reguilón, még Antonio Conte érkezése után is, ám ezen a nyáron a londoniak szerződtették a horvát Ivan Perisicet a posztjára, ráadásul a 22 éves Ryan Sessegnon is megelőzte a rangsorban.
A létszámfelettivé váló hatszoros spanyol válogatott védő ebből fakadóan távozni akart, s hamar az Atlético Madrid célkeresztjébe került, amikor a fővárosiaktól távozott a brazil válogatott Renan Lodi a Nottingham Foresthez.