Az óriási ütőerejéről ismert küzdősportoló sokáig váltósúlyban harcolt, 2006-ban megnyerte a Rocky Mountain Nationals tornáját, melyen egy este alatt két pontozásos győzelmet aratott.
Anthony „Rumble” Johnson kihívóként kétszer vívott félnehézsúlyú címmérkőzést a UFC-ben Daniel Cormier ellen, aki mindkét alkalommal submissionnel győzte le ellenfelét és őrizte meg bajnoki övét. Johnson UFC-pályafutását 23–6-os mérleggel zárta.
Négy évvel visszavonulása után, 2021-ben visszatért a második számú szervezethez, a Bellatorhoz. Karrierje utolsó mérkőzését 2021 májusában vívta, amikor a második menetben aratott kiütéses győzelmet José Augusto ellen.
Anthony Johnsont hosszú ideje súlyos, ismeretlen betegség gyötörte, 2022. november 13-án, 38 éves korában hunyt el.